Cząsteczki sygnałowe w nadciśnieniu płucnym w niewydolnym stanie płodowym

Dowody biochemiczne, genetyczne i kliniczne wskazują, że proliferacja mięśni gładkich wokół małych naczyń płucnych jest istotną częścią patogenezy nadciśnienia płucnego. Mutacje w morfogenetycznym receptorze białkowym kości typu 2 (BMPR2) zostały powiązane z rodzinnymi przypadkami nadciśnienia płucnego, ale podstawa molekularna typowych niezwiązanych postaci jest nieznana. Metody
Oceniliśmy wzór ekspresji angiopoetyny-1, białka zaangażowanego w rekrutację komórek mięśni gładkich wokół naczyń krwionośnych; TIE2, specyficzny dla śródbłonka receptor dla angiopoetyny-1; i receptora morfogenetycznego białka kostnego typu 1A (BMPR1A) i BMPR2 w próbkach z biopsji płuc od pacjentów z nadciśnieniem płucnym i od pacjentów z prawidłową kontrolą ciśnienia. Wpływ angiopoetyny-1 na modulację ekspresji BMPR oceniano również w subkulturach ludzkich śródbłonkowych komórek tętnic płucnych.
Wyniki
Ekspresja RNA informacyjnego angiopoetyny-1 i samego białka oraz fosforylacja TIE2 były silnie regulowane w górę w płucach pacjentów z różnymi postaciami nadciśnienia płucnego, korelując bezpośrednio z ciężkością choroby. Mechanistyczne powiązanie między rodzinnym i nabytym nadciśnieniem płucnym wykazano przez odkrycie, że angiopoetyna-1 wyłącza ekspresję BMPR1A, białka transbłonowego wymaganego do sygnalizacji BMPR2, w śródbłonkowych komórkach tętnic płucnych. Podobnie, stwierdziliśmy, że ekspresja BMPR1A była poważnie zmniejszona w płucach pacjentów z różnymi postaciami nabytego, jak również pierwotnego niezwiązkowego nadciśnienia płucnego.
Wnioski
Odkrycia te sugerują, że wszystkie formy nadciśnienia płucnego są połączone z defektami szlaku sygnalizacji angiopoetyny-1, TIE2, BMPR1A i BMPR2 i w konsekwencji identyfikują określone cele molekularne do interwencji terapeutycznej.
Wprowadzenie
Płucne łożysko naczyniowe jest obwodem o wysokim przepływie i niskim ciśnieniu, który ma zdolność rozszerzania i rekrutacji niewykorzystanego układu naczyniowego, aby dostosować się do zwiększenia przepływu krwi. W nadciśnieniu płucnym ta zdolność jest tracona, co powoduje podwyższenie ciśnienia tętniczego płuc w spoczynku i dalszy wzrost ciśnienia podczas wysiłku.1 Na poziomie komórkowym ten patologiczny proces charakteryzuje się proliferacją komórek mięśni gładkich naczyń i asymetrycznym przerostem neointimy we krwi. małe tętnice płucne i tętniczki.2 Mechanizm molekularny leżący u podłoża waskulopatii odpowiedzialnej za nadciśnienie płucne jest nieznany.
Ostatnio mutacje heterozygotyczne zostały scharakteryzowane w genie dla morfogenetycznego receptora białkowego kości typu 2 (BMPR2) w rodzinach z dziedzicznym nadciśnieniem płucnym. [4] Stwierdzono występowanie mutacji w wysoce konserwatywnych miejscach, przewidzianych do zakłócania heterodimeryzacji za pomocą siostrzanego receptora, kości receptor białkowy morfogenetyczny typu 1A (BMPR1A) lub zaburzać funkcję wiązania ligandu tego białka.5 Ponadto, zidentyfikowano missense, deletion i nonsensowne mutacje w genie kinazy podobnej do receptora aktywatora (ALK1) u pacjentów z dziedziczną krwotoczną teleangiektazją, u której rozwija się nadciśnienie płucne. 6 Jednak większość przypadków nadciśnienia płucnego występuje sporadycznie lub jest spowodowana różnymi przyczynami, w tym niedotlenieniem, chorobą zakrzepowo-zatorową, lewostronną niewydolnością serca i lekami7. Jeden zagadkowy aspekt tej choroby jest to, czy jakakolwiek wspólna ścieżka molekularna leży u podstaw pozornie różnych przyczyn tego samego patologicznego procesu naczyniowego płuc.
Angiopoetyna-1 jest czynnikiem angiogenicznym o 70 kD niezbędnym do rozwoju naczyń płucnych
[więcej w: rezonans magnetyczny głowy cennik, helicobacter pylori cena badania, terapia uzależnień warszawa ]
[podobne: psychoterapia zabrze, karnidin, psychoterapia bielsko ]